Исследователи из Медицинского центра Университета Вандербильта (VUMC) впервые продемонстрировали, что можно заставить голодать опухоль и прекратить ее рост благодаря недавно обнаруженному небольшому соединению, которое блокирует поглощение жизненно необходимого питательного глютамина.
Их результаты, представленные на этой неделе в Nature Medicine, закладывают основу для разработки потенциальных «парадигма-сдвигающих» терапий, нацеленных на метаболизм раковых клеток, которые можно было бы контролировать неинвазивно с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
«Раковые клетки проявляют уникальные метаболические требования, которые отличает их биологически от здоровых здоровых клеток», - сказал Чарльз Мэннинг (Charles Manning), доктор философии, научный директор Центра молекулярных исследований Университета Вандербильта и соответствующий автор статьи. «Метаболическая специфичность раковых клеток дает нам богатые возможности для ставки на химию, радиохимию и молекулярную визуализацию, чтобы открывать новые диагностики рака, а также потенциальную терапию».
Глютамин (также Глутамин) является незаменимой аминокислотой для многих функций клеток, включая биосинтез, сигнализацию клеток и защиту от окислительного повреждения. Поскольку раковые клетки делятся быстрее, чем нормальные клетки, им нужно больше глутамина.
Глютамин (2-аминопентанамид-5-овая кислота) — одна из 20 стандартных аминокислот, входящих в состав белка. Глютамин полярен, не заряжен и является амидом моноаминодикарбоновой глутаминовой кислоты, образуясь из неё в результате прямого аминирования под воздействием глутаминсинтетазы.
Белок, называемый ACST2, является основным транспортером глютамина в раковых клетках. Повышенные уровни ASCT2 были связаны с плохой выживаемостью во многих раковых заболеваниях человека, в том числе рака легких, груди и толстой кишки. Генетические исследования, которые заставляют замолчать ген ACST2 в раковых клетках, вызвали резкие противоопухолевые эффекты.
Исследователи из университета пошли еще на один шаг дальше: они разработали V-9302, первый сильнодействующий ингибитор малых молекул переносчика глютамина. В раковых клетках, как выращенных искусственно в пробирке, так в мышах, фармакологическая блокада ACST2 с V-9302 приводила к уменьшению роста и пролиферации раковых клеток, увеличению окислительного повреждения и увеличению гибели клеток.
Таким образом, нацеленность на метаболизм глютамина на уровне транспортера представляет собой «потенциально жизнеспособный подход в прецизионной онкологической медицине», - заключили исследователи.
Однако «спаривание пациентов с глютаминзависимыми опухолями и этим новым классом ингибиторов потребует проверки достоверных биомаркеров», - предупредили они. Это связано с тем, что реакция на V-9302 в большей степени зависит от активности транспортера ACST2, чем от экспрессии гена транспортера.
К счастью, инновационные меченые соединения (меченные позитрон-излучающими радиоизотопы) в позитронно-эмиссионной томографии могут быть разработаны для выявления опухолей за счет обнаружения увеличенных показателей метаболизма глютамина по сравнению с нормальными окружающими тканями.
В настоящее время в Медицинском центре Университета Вандербильта проводятся пять клинических испытаний для тестирования диагностического потенциала нового ПЭТ-индикатора под названием 18F-FSPG для визуализации опухолей легкого, печени, яичника и толстой кишки. Мэннинг и его коллеги также внесли в клинические испытания в университете другие индикаторы метаболизма глутамина, включая 11C-Glutamine.
Присоединив давающий изображение меченый изотоп к V-9302, группа Мэннинга также может увидеть, достигает ли соединение цели-опухоли с высокими показателями метаболизма глютамина.
«Разве это не было бы соблазнительно, - сказал Мэннинг, - если бы мы могли сделать давающие изображение меченые изотопы в ПЭТ на основе определенного препарата, который мог бы помочь нам предсказать, какие опухоли будут накапливать препарат и, следовательно, быть клинически уязвимыми для него? Это сама суть «визуализированной» прецизионной онкологической медицины».
Онкологический Центр Вандербилта-Инграма финансирует разработку того, что Маннинг называет этим «теранотическим» подходом - комбинацией терапевтических средств и диагностики.
Источник: medicalxpress.com
